噻托溴銨粉霧劑(天晴速樂)

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噻托溴銨粉霧劑(天晴速樂)屬于處方藥，由正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司研制并生產(chǎn)，其對于 適用于慢性阻塞性肺?。–OPD）的維持治療，包括慢性支氣管炎和肺氣腫，伴隨性呼吸困難的維持治療及急性發(fā)作的預(yù)防。有良好的效果。那么噻托溴銨粉霧劑的藥代動力學(xué)研究結(jié)果如何?

噻托溴銨粉霧劑(天晴速樂)為供吸入用的硬膠囊，內(nèi)含白色粉末。那么，噻托溴銨粉霧劑(天晴速樂)的藥代動力學(xué)研究結(jié)果如何?

噻托溴銨粉霧劑(天晴速樂)的藥代動力學(xué)研究結(jié)果包括以下內(nèi)容：

1.概述噻托溴銨是非手性四價銨化合物，在水中少量溶解。噻托溴銨以干粉吸入給藥。一般采用吸入途徑給藥時，大部分藥物沉積在胃腸道，只有少量藥物到達(dá)靶器官肺。下面所述的藥代動力學(xué)資料許多是用高于推薦治療的高劑量得來的。

2.活性成分的特性吸收：給年輕的健康志愿者吸入干粉后，測得的絕對生物利用度為19.5％，提示到達(dá)肺的部分生物利用度很高。根據(jù)該藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)（四價銨化合物）和體外試驗(yàn)結(jié)果可以推測，噻托溴銨在胃腸道吸收差（10-15％）。噻托溴銨的口服溶液的絕對生物利用度只有2-3％。噻托溴銨在吸入5分鐘后達(dá)到最高血藥濃度。由于其四價銨化合物的特性，食物不影響它的吸收。分布：該藥與血漿蛋白結(jié)合率達(dá)72%，分布容積為32L/Kg。在穩(wěn)態(tài)時，COPD患者吸入18微克的干粉后5分鐘測得的血藥峰濃度為17-19pg/ml，其后以多室模型的方式迅速下降。

穩(wěn)態(tài)的血藥谷濃度為3-4pg/ml。肺的局部濃度未知，但從給藥方式可以看出肺的實(shí)際藥物濃度較高。對大鼠進(jìn)行研究表明，噻托溴銨不能通過血腦屏障。生物轉(zhuǎn)化：生物轉(zhuǎn)化的程度非常小，年輕健康志愿者靜注藥物后有74％的劑量以原型從腎臟排泄，從而證明了這一點(diǎn)。噻托溴銨是酯，經(jīng)非酶方式分解為醇（N-甲基東莨菪醇）和酸（二噻吩羥基乙酸），兩者均不能與毒蕈堿受體結(jié)合。在體外用人肝微粒體和人肝細(xì)胞進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，一些藥物（小于靜注劑量的20%）經(jīng)依賴于細(xì)胞色素P450的氧化及隨后與谷胱甘肽結(jié)合成為各種Ⅱ相代謝物。

體外肝微粒體試驗(yàn)表明，這一酶解通路可被CYP2D6(和3A4)抑制劑、奎尼丁、酮康唑和孕二烯酮抑制。因此CYP2D6和3A4包含在代謝通路中，參與了較小部分藥物的消除。噻托溴銨即使在高于治療濃度時也不抑制肝微粒體中的細(xì)胞色素CYP1A1、1A2、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A。消除：噻托溴銨的終末消除半衰期在吸入后5和6天之間。年輕健康志愿者靜注后總清除率為880ml/min，個體之間變異性為22%。靜注給予噻托溴銨后主要以原藥的形式經(jīng)尿液排泄（74%）。吸入干粉后有14%的劑量經(jīng)尿排出，其余藥物主要為在腸道未被吸收的藥物，經(jīng)糞便排泄。噻托溴銨的腎臟清除率超過了肌酐清除率，表明藥物是分泌入尿液。COPD患者連續(xù)每日一次吸入，2-3周后達(dá)到藥代動力學(xué)穩(wěn)態(tài)，其后無進(jìn)一步的藥物累積。線性/非線性：靜注和干粉吸入給藥后在治療范圍內(nèi)，噻托溴銨的藥代動力學(xué)證明為線性藥代動力學(xué)。

3.患者特異性老年患者：正如所有主要經(jīng)腎臟排泄的藥物一樣，老年患者噻托溴銨的腎清除率下降（年齡小于58歲COPD患者，清除率為326ml/min；年齡大于70歲的COPD患者，清除率為163ml/min）。這可能與腎功能下降有關(guān)。噻托溴銨吸入后經(jīng)尿液的排泄由14%（年輕健康志愿者）下降到約7%（COPD患者），然而，與患者個體之間和個體內(nèi)變異性（干粉吸入后的AUC0-4增加了43%）相比，COPD患者的血藥濃度并沒有隨年齡的增加而出現(xiàn)顯著改變。腎功能不全患者：與所有其它主要經(jīng)腎臟排泄的藥物相同，腎功能不全時靜脈注射或干粉吸入血藥濃度均有增加且藥物的腎臟清除率下降。在老年人中較常見的輕度腎功能不全（CLCR50-80ml/min），可以使噻托溴銨血藥濃度輕度增加（靜脈注射后AUC0-4增加39%）。在中重度腎功能不全的COPD患者（CLCR＜50ml/min），靜脈注射噻托溴銨后血藥濃度加倍（AUC0-4增加82%），干粉吸入后的血藥濃度亦增加。肝功能不全患者：肝功能不全對噻托溴銨的藥代動力學(xué)無影響。噻托溴銨主要經(jīng)腎臟排泄清除（年輕健康志愿者為74%），少量以非酶酯分解成無藥理活性的產(chǎn)物。兒科患者：參見[兒童用藥]。

4.藥代動力學(xué)和藥理學(xué)特性之間的相關(guān)性藥代動力學(xué)和藥理學(xué)特性之間無直接相關(guān)性。

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